En el certamen internacional, logró eliminar en primera ronda a la Universidad San Martín luego de vencerlo por 1-0 en la ida y caer 3-2 en la vuelta (clasificando por la regla del gol de visitante). Cinco días después y luego de treinta años, en la segunda jornada de las eliminatorias, ganó de visitante a Perú por 4:3 en el Estadio Nacional de Lima con dobletes de Vargas y Sánchez. Se disputó en el Estadio Vicente Calderón de la ciudad española de Madrid, con triunfo chileno por 2:1, siendo el primer partido en el que Sampaoli pudo contar con jugadores de clubes extranjeros. Sin embargo, el 19 de enero de 2016 se confirmó su salida del conjunto chileno. En enero del año 2016 dejó de ser entrenador de la Chile luego de la renuncia de Sergio Jadue, quién estaba implicado en los casos de corrupción de la FIFA. Tras quedar apeada del Mundial, el 15 de julio de ese año se hizo oficial su salida como director técnico de la selección albiceleste, después de haberla dirigido en 15 partidos.
Con el arranque perfecto por primera vez en una clasificatoria mundialista, la selección chilena logró su mejor posición en el ranking FIFA en la historia desde que se instauró en 1993. Además, logró su mejor posición en el ranking Elo. Sin olvidar al guardameta Blasco, el primer portero de la historia del club que fue galardonado con el Trofeo Zamora, el cual consiguió en tres ocasiones. Esta situación desató la molestia de los dirigentes e hinchas del Sevilla, ya que Sampaoli se reunía con dirigentes de la AFA mientras aún era técnico del club andaluz, esto ocasionó que Sevilla emitiera un comunicado oficial expresando su malestar.
La alta cláusula de salida que le puso el Sevilla a Sampaoli y la crisis económica de la AFA hicieron que finalmente el cargo de D.T. Sin embargo, el equipo tendría una crisis de resultados que acabarían provocando la destitución del técnico Jaime Molina, quien había estado al frente del equipo en el ascenso de la pasada campaña. 2-1 en Tacna y cayendo por 1-0 en Santiago siendo eliminado por la misma regla del gol de visitante. Su primer partido como visitante fue contra la selección de Egipto el 6 de febrero. Finalizando en el segundo lugar de su grupo (por delante del campeón defensor, la selección española).
Perú y Chile, lo que dejaba a la selección chilena en el cuarto lugar y a Argentina en el quinto, en zona de Repechaje. A principios de 2017 comenzó a rumorearse que Sampaoli pudiera dirigir a la selección argentina en sustitución de Edgardo Bauza. Sampaoli dejó de ser el DT de Argentina». Él ha declarado que a pesar de no ser cercano a Bielsa tiene una buena relación, lo considera un modelo a seguir y una inspiración. La remodelación se basa en poner al día un estadio que cuenta con más de 50 años y crear una cubierta para proteger a los espectadores de las inclemencias meteorológicas. En la ida, en el estadio Luzhniki de la capital rusa, el Sevilla sacó un empate a un gol, en un duro partido en el que Negredo adelantó a los sevillistas y el chileno Mark González empató para los moscovitas. El 19 de enero, ganó su segundo partido al mando del seleccionado chileno frente a Haití por 3:0 en un encuentro disputado en el Estadio Municipal de Concepción.
A pesar de la derrota, Sampaoli confirmó su continuidad en el seleccionado chileno. Después de veintiocho años, Sampaoli llevó al conjunto chileno a una final de Copa América. El 29 de junio en las semifinales de la Copa América 2015, Chile se enfrentó ante Perú, selección a la que Chile derrotó por 2:1 con doblete de Vargas. Su debut se produjo el 9 de junio, en un partido amistoso contra la selección de Brasil que finalizó con un triunfo 1-0 con gol de Gabriel Mercado. Después en el último partido del Grupo B, Chile debía vencer a Holanda para terminar primer y así evitar a Brasil en un posible enfrentamiento, finalmente Chile caería por 2-0 y tenía que enfrentarse al Scratch en Octavos.